งานวิจัย: Intermittent metabolic switching, neuroplasticity and brain health

• Liver contain glycogen 700-900 kcal, which will last 10-14 hours in individual who are not exercising.
• Exercise accelerate depletion of glycogen in liver. Eg. By running 1 hours(600kcal), it will hasten the G-to-K switch for 4 hrs.

กลไก: การอดอาหารสลับกิน อาจส่งผลดีต่อระบบประสาท ทั้งตอนอดและตอนกลับมากิน

ตอนอด(อาจรวมการออกกำลังกาย, การกิน ketogenic diet, ฯลฯ ที่ทำให้เกิดการ burn ไขมัน จนเกิด ketone body)

• ในขณะอดอาหาร หรือ ออกกำลังกาย อย่างเหมาะสม ร่างกายจะเกิดการเผาผลาญไขมันเป็น ketone bodies(B-Hydroxybutyrate: BHB) ซึ่งใช้เป็นพลังงานของเซลล์ประสาทได้
  โดย mitochondria สามารถนำไปใช้สร้างได้ทั้ง ATP และ electron reducing agent(ตัวรับอนุมูลอิสระ e-) = AcetylCoA ในกระบวนการ electron transport chain จึงจัดว่าเป็นพลังงานสะอาดกว่า glucose
• ketone สามารถส่งเข้าสู่สมองโดย monocarboxylic acid transporters
• ketone ทำให้เกิดการ upregulate การ expression ของ BDNF(Brain-derived neurotrophic factor), และ อาจกระตุ้นการสร้าง mitochondria(biogenesis), synaptic plasticity, เพิ่ม cellular stress resistance
• เซลล์ Astrocyte ในสมอง ก็สร้าง ketone ได้เช่นกัน(ketogenesis) อาจเป็น local source ของ ketone ในสมอง
• การสลับโหลดพลังงาน(intermittent metabolic switching) ทำให้เกิด insulin sensitivity สูงขึ้น ทำให้เซลล์ประสาท นำ glucose ไปใช้ได้ดีขึ้นด้วย

ตอนกลับมากิน

• หลังจากอด/ออกกำลังกาย เมื่อลำไส้ กลับมาเจอ carbohydrate, glucose จะเกิดการหลั่งฮอร์โมน GLP1(glucagon-like peptide 1) โดย enteroendocrine cells ออกสู่กระแสเลือด
  • GLP1 สามารถกระตุ้น pancreas ให้หลั่ง insulin มากขึ้นได้ รวมถึงกระตุ้น insulin sensitivity ในเซลล์ร่างกาย ทำให้จัดการ glucose ได้ดีขึ้น
  • GLP1 สามารถผ่าน blood brain barrier เข้าสู่สมองได้ และ มีผลกับ neuron โดยตรง โดยเพิ่ม synaptic plasticity(ความยืดหยุ่นในการเชื่อมโยงของใยประสาท), เพิ่ม cognition, cellular stress resistance.

ผลการทดลอง

⚠️ข้อสังเกต

• ใน paper นี้ ศึกษาการอดในระยะสั้นเท่านั้น ซึ่งจะไม่เหมือนกับการอดอาหารต่อเนื่องยาวนาน(อดต่อเนื่องนานเป็นสัปดาห์หรือมากกว่า) ที่จะมีผลทำให้เกิดการสลายมวลกล้ามเนื้อ(muscle mass)
• ในเรื่องของ Metabolic switching, paper นี้ คัดเฉพาะ งานวิจัยที่มีการวัดความเข้มข้น ketone ในกระแสเลือดขณะอด หรือ งานวิจัยที่ใช้วิธีการที่ทำให้แน่ใจว่าเกิด ketone ในกระแสเลือดเท่านั้น(บางงานวิจัย แค่ทดลอง ทำ IF เฉยๆ แต่ไม่ได้ วัด ketone)
  • การทดลองส่วนใหญ่ในหนู จะเป็นการอดอาหารและวัด ketone แต่ไม่ค่อยมีการทดลองเกี่ยวกับออกกำลังกายกับ ketone มากนัก แต่ก็มีบางงานวิจัยที่พบว่า การออกกำลังกายความเข้มข้นสูง(vigorous exercise)ในหนู ทำให้เกิด ketone ได้เช่นกัน
• หนู มีอัตรา metabolism ที่สูงกว่ามนุษย์มาก ในมนุษย์อาจต้องมีการอดที่นานขึ้น หรือมีการออกกำลังกายร่วมด้วย จึงจะได้ความเข้มข้นเท่ากัน

ผลของ Intermittent metabolic switching กับ ระบบประสาท [Neuronal adaptation to IMS]

ด้านพฤติกรรม(Behavioral adaptation)

• ทดลองในหนู โดยลดปริมาณอาหารลง(Caloric restriction:CR)เหลือ 60% ของปริมาณปกติต่อวันที่หนูกินอย่างไม่จำกัด(Ad libitum) และ จำกัดเวลากินในช่วง 4 ชม(Time restricted fasting) พบว่า มี ketone เกิดขึ้น
• หนูที่มีการอดตั้งแต่ในช่วงอายุวัยรุ่นไปจนถึงวัยชรา ไม่พบความถดถอยตามอายุในการเรียนรู้หรือความจำ และประสิทธิภาพการเคลื่อนไหว-ความคล่องแคล่ว(locomotor) ดีกว่าแม้อายุจะมากขึ้น เมื่อเทียบกับหนูที่กินอย่างไม่จำกัดตามต้องการ นอกจากนี้พฤติกรรมที่แสดงความวิตกกังวล(anxiety-liked behaviour)ก็ลดลงด้วย
• หนูวัยกลางคน(middle age) จำกัดอาหารด้วย calories ต่ำมาก 4 วันต่อเนื่องทุกสัปดาห์ เป็นเวลา 7 เดือน พบว่า สามารถจดจำทิศทาง(spatial memory) ในการทดลองเขาวงกต, การจดจำสัญลักษณ์พิเศษ(novel object recognition) ได้ดีกว่าหนูที่กินไม่จำกัดที่อายุเท่ากันอย่างมีนัยสำคัญ
• การออกกำลังกายและมีการใช้ความคิดไปด้วย หรือ มีการทำแบบฝึกสมองทันทีหลังออกกำลังกาย ให้ผลดีในการพัฒนาสมอง มากกว่าการออกกำลังกายอย่างเดียว(ที่ให้ผลรองลงมา) หรือ ทำแบบฝึกสมองเพียงอย่างเดียว(ที่ให้ผลต่ำสุด) ซึ่งอาจแสดงถึงการที่เมื่อมีการประสบภาวะอดอาหาร หรือออกกำลังกายเพื่อหาแหล่งอาหาร/ล่า ธรรมชาติมีความจำเป็นที่จะต้องทำให้สมองดีขึ้น เพื่อความอยู่รอด

ด้านการสร้างเซลล์ประสาทและแขนงประสาทใหม่(Neuronal network activity, synaptic plasticity and neurogenesis.)

• ในโรคลมชัก พบว่าหนูที่มีการอดอาหารข้ามวัน(Alternate day fasting) มีความทนทานของเซลล์ประสาทในสมองส่วน Hippocampus ต่ออาการชักได้ดีกว่า(เสียหายน้อยกว่า) และ มีการเกิดภาวะสมองเสื่อมน้อยกว่า(cognitive impairment), รวมถึงในมนุษย์ พบว่าผู้ป่วยเด็ก ที่ไม่ตอบสนองต่ออาหาร keto เมื่อทำ IF ก็มีความถี่ในการชักลดลง
• ในหนูทดลองที่ อดหรือออกกำลังกายเป็นประจำ มีการเกิดการเชื่อมโยงเซลล์ประสาท(synapse) ที่แข็งแรง(long-term potentiation) และมีแขนงประสาทที่หนาแน่นกว่า(dendritic density) หนูที่กินแบบไม่มีการอด(ad libitum) โดยในการทดลองจะมีทั้ง การอด IF22/2 เป็นเวลา 3 weeks อย่างเดียว หรือร่วมกับการวิ่งหมุนวงล้อ ซึ่งแสดงให้เห็นว่า การอดอาหารร่วมกับการออกกำลังกาย สามารถเพิ่มความยืดหยุ่น ในการเชื่อมโยงและปรับแปลี่ยนแขนงประสาท (synaptic plasticity) ได้
• ในผู้ใหญ่(สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม ไม่ว่าจะหนู ลิง มนุษย์ ฯลฯ) เซลล์ประสาทใหม่ยังสามารถถูกสร้างได้ ในสมองส่วน hippocampal dentate gyrus เซลล์ประสาทที่ถูกสร้างจะเปลี่ยน(differentiate)ตัวเองเป็น เซลล์ประสาทหลักในบริเวณนั้น(granule neuron) เพื่อเชื่อมต่อกับเซลล์ประสาทอื่นๆ ทั้งในพื้นที่ใกล้เคียงและจากสมองส่วนอื่นๆ ได้แก่ Entorhinal cortex ทางผ่านหลักของข้อมูลความจำ, Basal forebrain สมองส่วนหน้าเกี่ยวข้องกับความตั้งใจและอารมณ์, Mammillary bodies ที่เกี่ยวข้องกับการประมวลผลความจำ
• การวิ่งจะกระตุ้นการสร้างเซลล์ประสาทใหม่(Proliferation of the stem cells) ส่วนการอด(IF) จะเพิ่มการอยู่รอดของเซลล์ใหม่เหล่านั้น(survival of neurons)

กลไกทางชีวเคมีที่เกิดจากการสลับรูปแบบการเผาผลาญ - metabolic switching (Signalling pathways impacted by IMS)

Neurotransmitters and neurotrophic factors

• ในหนูทดลอง พบว่าการอดอาหาร 18 ชม และการวิ่งวงล้อออกกำลังกาย กระตุ้น CREB(cAMP-responsive element binding protein) ให้ทำงานมากขึ้น ซึ่งเป็นหนึ่งใน transcription factors ที่อยู่บริเวณส่วนปลายของเซลล์ประสาท(Post-synaptic neuron) ส่งผลให้ แขนงใยประสาท(dendritic spine) และการสร้างการเชื่อมโยงใหม่(synaptogenesis) เกิดได้เร็วขึ้น และ อยู่ทนนานขึ้น(long-term potentiation)
  โดยการอดอาหารจะกระตุ้น CREB ในสมองส่วน hippocampal และ entorhinal cortex, ส่วนการออกกำลังกาย กระตุ้นใน hippocampal และ cerebral cortex
• ketone สามารถเพิ่ม GABAergic tone [เพิ่มเติมจาก AI : ซึ่ง GABA(Gamma-Aminobutyric Acid) เป็นสารสื่อประสาทประเภทยับยั้ง(Inhibitory neurotransmitter) ที่สามารถ สามารถป้องกันอาการชัก(seizure) ซึ่งเกิดจากเซลล์ประสาท "ยิง" สัญญาณไฟฟ้ามั่วและแรงเกินไป นี่คือเหตุผลที่สูตรอาหาร Keto ถูกใช้รักษาโรคลมชักมานานนับร้อยปี], และ ketone อาจเป็นตัวกลางสำคัญ ที่ทำให้ระบบประสาทมีการตอบสนองต่อ IMS(สลับไปมาระหว่างการใช้ Glucose และ Ketone) นอกจากนี้ยังมีผลต่อสารสื่อประสาทอื่นๆ ทั้ง Serotonin, Norepinephrine และ Dopamine ซึ่งเป็นปัจจัยสำคัญให้ระบบประสาทปรับตัว ขณะเกิด IMS